Questions Réponses
Sur " Leprolist ", la liste de discussion de l'ALLF

Nous avons reçu sur " Leprolist ", ces derniers mois, 3 questions : 1 de Sophie Fite, dermatologue à La Réunion et 2 de Georges de Carsalade, médecin à Mayotte.
Ces questions concerne les sujets suivants : association lèpre et maladie thrombo embolique, traitement de la lèpre en cas de déficit en G6PD et problème du traitement par corticoïdes au long cours dans la réaction réverse chez un malade présentant des épigastralgies.

1) Lèpre et maladie thrombo-embolique
Question de Georges de Carsalade, médecin à Mamoudzou (Mayotte)

Etant donné que des désordres immunologiques ont été décrits dans le cadre de la lèpre MB et encore plus dans le cadre des ENL, connaissez-vous un rapport entre lèpre MB, ENL et maladie thrombo-embolique ? En effet, un de nos patients de 23 ans sans aucun facteur de risque de thrombose veineuse a été hospitalisé pour une thrombose veineuse iliaque bilatérale.

Observation
- Hospitalisé en 1991 et 1997 pour ENL à Anjouan et traité à l'époque par une quadrithérapie journalière pendant 1 mois ( CLO + RMP + OFLO + MINO) + ? pour son ENL.
- Vu à Mayotte en juillet 2001 pour une poussée d'ENL modérée évoluant depuis 10 jours (quelques nodules sous cutanés douloureux sans signes généraux)
A l'examen, on note des macules hypochromiques non hypoesthésiques du dos.
L'examen bactériologique sur les frottis cutanés montre un IB 2 + et IM à 0 %. Le patient est considéré comme une rechute après un traitement insuffisant (depuis juillet 2001, je vous rassure, le service de lutte antilépreuse d'Anjouan applique enfin le protocole OMS) et il est mis sous RMP 6OO /mois + CLO 3OO/mois +100/j + DDS 100/j pour 24 mois et sous Torental 400 3 /j pour son ENL. Régression rapide de son ENL en 7 jours et arrêt du Torental en 1 mois.
Alors qu'il n'a pas refait de poussée d' ENL ou de RR, apparition d' oedèmes des membres inférieurs importants qui font prescrire une échographie des membres inférieurs en février 2002 qui permet d'objectiver une thrombose veineuse iliaque bilatérale associée à de multiples adénopathies non compressives. Le patient est tout de suite mis sous héparine ce qui a empêché de rechercher des anomalies de la coagulation. Le bilan biologique, par ailleurs, retrouve une insuffisance rénale modérée, peut être en rapport avec ses poussées antérieures d' ENL (qui d'après l'interrogatoire avaient été sévères) et une hyper- protidémie à 88 gr/l mais qui est banale ici.
Les adénopathies non compressives pelviennes le long des axes iliaques me semblent pouvoir être compatibles avec la lèpre MB mais les thromboses veineuses? Qu'en pensez vous?

1ère réponse - Pierre Bobin

Les ADP sont effectivement classiquement rencontrées dans les ENL récidivants subintrants mais je n'ai pas (personnellement) la notion d'accidents veineux thrombotiques.
Par contre, il a été signalé des accidents thrombotiques après traitement par Thalidomide, comme cela a été rapporté dans les Annales de Dermato (ref : 2000 ; 127: 171-4) par B. Flageul, D Wallach....... et Dubertret (4 cas de lupus et un de dermatite atopique). On avait fait le compte-rendu de cet article dans le 7ème no de juillet 2000 du BALLF (p. 39). On sait bien que l' interrogatoire des malades n'est pas toujours fiable, mais aurait-on chez lui la notion de traitement par Thalidomide au cours de ses précédents et fréquents épisodes d'ENL traités à Anjouan ?.
On va essayer de fouiller la littérature et demander d'autres avis.

Suite de l'observation du malade ( G de Carsalade)

Le patient s'est enfui de l'hopital aprés un myélogramme, trouvant que cet acte était trop " barbare " ...
Malgré nos recherches, nous ne l'avons pas retrouvé (il a déménagé plusieurs fois car il est clandestin ...) Il reviendra peut être tôt ou tard ...
En parlant du dossier au Dr B.Flageul, celle ci m'a donné les références d'un article très intéressant (Antiphospholipid antibodies in leprosy patients : a correlation with disease manifestations. Elbeialy A, and al. Clinical and Experimental Rheumatology, 2000,18: 492-494.) sur la fréquence élevée chez les multibacillaires d'auto-anticorps et plus particulièrement d'anticorps antiphospholipides (13/35 soit 37% versus 3/35 soit 9% dans un groupe témoin soit p= 0,02) qui sont connus comme une cause de thrombose. Comme le disent les auteurs, il n'y a pas eu de cas déclaré d'association thrombose et lèpre multibacillaire, mais cela n'est il pas dû à la difficulté de recherche de thrombose dans les pays où il y a beaucoup de multibacillaires ? Un autre article serait paru sur le même sujet dans Leprosy Review 2000, mais hélas je n'ai pu y avoir accès. Entre votre hypothèse du Thalidomide et celle-ci, je ne peux trancher. Ce qui est sûr c'est que, si nous retrouvons le patient, nous essaierons déjà de lui faire reprendre son traitement anti-lépreux, ferons un bilan sanguin poussé, s'il accepte, mais ne le remettrons pas tout de suite sous AVK vu la difficulté qu'il y a à le suivre. Nous vous tiendrons au courant, si nous le retrouvons !

2) Lèpre et déficit en G6PD
Question de Sophie Fite, dermatologue à La Réunion

J'ai dépisté une lèpre lépromateuse IB 4+ chez une mahoraise de 72 ans récemment arrivée à La Réunion. Elle a un déficit en G6PD. D'aprés les schémas du Bulletin de l'ALLF, il est proposé RMP+CLO+OFLO ou MINO. Or d'aprés le Vidal, l'Oflocet est contre indiqué en cas de déficit en G6PD. Est-ce une coquille ?
Par ailleurs, elle a une gammapathie monoclonale probablement bénigne et des transaminases SGOT élevées isolées encore inexpliquées.
J'ai commencé le traitement avec RMP 600 + CLO 100 + MINO 100 sans tarder, car elle est entourée de nombreux enfants en bas âge.Pensez-vous que son âge justifie des précautions particulières ?

Réponse de Pierre Bobin

Dans le traitement actuel de la lèpre le médicament essentiel est la rifampicine (RMP) puisque une dose de 600 mg de RMP tue 99 % des bacilles. Mais comme vous le savez, il ne faut jamais l'utiliser seul en monothérapie pour éviter la sélection de mutants résistants à la RMP (jusqu'à présent, les seuls cas de souches résistantes à RMP publiés correspondaient à des malades qui avaient reçu une monothérapie à RMP) Donc, en fait, dans le schéma de PCT, si l'on rajoute chez les MB : DDS + CLO c'est pour renforcer l'action de RMP mais surtout pour que ces 2 médicaments éliminent les souches résistantes à RMP qui auraient pu être sélectionnées. Donc en cas de contrindication à la DDS (résistance connue par étude de la sensibilité chez la souris dans les cas de rechutes, ou déficit en G6PD ou antécédents d'intolérance ou d'hypersensibilité ... ) l'OMS recommande de traiter les MB seulement par RMP (mensuel) + CLO (quotidien) pendant 12 mois.
Mais comme on ne dispose pas, à ce jour, d'évaluation rigoureuse sur l'efficacité du traitement de 12 mois (en terme de pourcentage de rechutes à 5 ans et plus) on peut donc, dans les pays médicalement développés (comme La Réunion), d'une part, faire un traitement de 24 mois de RMP + CLO et, si on veut être encore plus sûr, remplacer la DDS par un autre médicament actif sur M leprae comme MINO ou OFLO, comme je l'avais rappelé dans les " Brèves " du BALLF no 10 (p 9) puisque on avait mis MINO ou OFLO (on aurait pu en effet préciser les limites de l'utilisation d'OFLO). Dans votre cas de déficit en G6PD, ce serait donc RMP + CLO + MINO, c'est à dire le traitement que vous avez commencé.
En ce qui concerne son âge, je ne vois pas d'autres précautions que celles de la surveillance hépatique et en particulier les transaminases (classiquement la RMP peut augmenter le taux des transaminases). Si celles ci devaient rester élevées vous pourriez alors adopter la posologie mensuelle préconisée par l'OMS (car je pense que comme cela est habituel dans les pays dits "développés", vous devez à La Réunion faire la RMP quotidienne ?) A ce sujet, comme vous avez pu le voir dans certains articles des BALLF précédents ( "Une médecine à 2 vitesses") il n'y a pas de consensus sur ce sujet.
Enfin, j'imagine que vous avez fait un examen systématique de toute sa famille (à refaire en principe tous les ans pendant plusieurs années puisqu'on connait la longueur de la période d'incubation)
N'hésitez pas à nous recontacter si besoin et merci de nous donner de temps en temps des nouvelles de votre malade

Réponse de Sophie Fite

Merci pour vos précisions.
En lisant le Bulletin de l'ALLF, j'ai bien compris le caractère "choquant" entre les traitements quotidiens et mensuels, pays pauvres - pays riches...
En pratique à la Réunion, superviser un traitement mensuel nécessite une organisation et un changement de mentalité.
Pour cette patiente âgée, je vais certainement changer si elle supporte mal le traitement quotidien.
J'ai bien sûr vu ses 18 petits enfants ...
Voici ses photos si elles peuvent vous être utiles pour le Bulletin de l'ALLF.
Je ne manquerai pas de vous tenir au courant de l'évolution

3) Corticoïdes dans les réactions réverses et épigastralgies
Question de Georges de Carsalade

Nous nous sommes trouvés, plusieurs fois, avec un choix thérapeutique difficile : des patients ayant des réactions réverses (RR) sévères nécessitant une corticothérapie prolongée développent des épigastralgies importantes entraînant un arrêt par le patient de la corticothérapie et un rebond sévère de la R.R. Dans le cas décrit ci dessous, la mise sous Mopral pendant une semaine sans corticoïdes va permettre la reprise de ceux-ci à 32 mg /j de Médrol + Mopral la semaine suivante sans réapparition des épigastralgies ... pour le moment. Mais si, malgré le Mopral, les épigastralgies étaient revenues voire des lésions gastriques hémorragiques étaient survenues qu'aurions nous pu proposer pour la R.R. ?
Je me posais la question suivante dans de tels cas, y a-t-il des thérapeutes qui ont essayé d'autres immunosuppresseurs à dose filée ? Le methotrexate (qui a le gros avantage de n'être pas très cher) et qui a été essayé avec succès à petites doses pour remplacer les corticoïdes dans la polyartrite rhumatoide, sarcoïdose, maladie de Still.etc....voire l'Azathioprine (Imurel) qui a été aussi utilisé dans les maladies auto-immunes ? Et si oui à quelle dose de départ. Avec quel délai (7 jours ?) doit-on modifier la dose de MTX en cas de non réponse ou de réponse ?
Par aileurs, en ce qui concerne la corticothérapie, pourriez vous nous en rappeler les modalités dans les RR sévères avec névrite évolutive ?

Cas clinique

Mme H. née en 1960, 60 kg, présente une lèpre sub polaire avec IB 5+, diagnostiquée le 17/01/02 sur des macules hypochromiques au visage et des membres supérieurs et des lépromes aux oreilles. Nerfs calmes. Le traitement est débuté le 17/1/O2 par RMP 600mg/mois supervisé, CLO 300mg/mois supervisé +1OO mg/j, DDS 100mg/j.Traitement bien suivi et jamais arrêté.
- 16/05/02 R.R. avec infiltration oedémateuse importante des lésions du visage, SPE augmentés et douloureux avec paresthésies dans leurs territoires. Plexus cervicaux inflammatoires. Mis sous Medrol 32 mg/j.
- 10/07/02 La réaction inflammatoire neurologique et cutanée a totalement disparu. Passage de 32mg à 24 mg/j de Médrol
- 6/O8/02 Etat idem. Passage de 24 mg à 16 mg/j de Médrol.
- 27/08/02 Rechute sous Médrol 16 mg/j, RR avec inflammation des lésions, hypoesthésie en chaussette et 2 SPE augmentés de volume et douloureux.
- 5/09/02 Régression de la RR, épigastralgie modérée, mis sous pansement anti-acide (gelox)
- 20/9/02 Epigastralgie majeure, mais n'a pas arrêté le traitement, lésions cutanées inflammatoires, persistance de la polynévrite des membres inférieurs. Vu le caractère modéré des lésions neurologiques, arrêt de la corticothérapie et poursuite du gélox.
- 25/09/02 La RR s'est majorée avec atteinte des cubitaux et hypoesthésie du 4ème doigt droit, infiltration du visage, nette aggravation de la polynévrite des membres inférieurs avec hypoesthésie de la plante du pied droit. Epigastralgie diminuée mais non disparue. Mis sous Mopral et poursuite de l'arrêt des corticoïdes.
- 3/10/02 Lésions cutanées turgescentes, état neurologique peu dégradé en dehors de paresthésie douloureuse de toutes les extrémités qui se sont aggravées. Arrêt total des épigastralgies. Remis sous Médrol 32mg/j et poursuite du Mopral.
- 10/10/02 Début de régression des lésions, pas d'épigastralgie.Traitement idem
- 17/10/02 Poursuite de la régression des lésions neurologiques et cutanées. Pas d'épigastralgie. Traitement idem.

Réponse Pierre Bobin

Je vous fais une première réponse concernant les modalités de corticothérapie dans les réactions réverses avec signes cliniques de névrite : dans les RR avec des signes cutanés importants, mais surtout des signes neurologiques patents, la corticothérapie doit être commencée à la dose d'1mg/kg de prednisone et ensuite, à cause du très fort risque de rechute, la dégression posologique doit être très lente et calculée dès le départ sur un schéma d'une durée de 6 à 8 mois. Sauf contrindication majeure, elle ne doit pas être arrêtée brutalement, car le risque de reprise évolutive est grand, obligeant alors de reprendre la corticothérapie à la dose initiale, ce qui fera qu' in fine les quantités de cortisone prescrites auront été supérieures à celles d'un schéma de traitement échelonné sur 6 à 8 mois avec posologie très lentement dégressive.
En ce qui concerne le problème : corticothérapie au long cours et épigastralgies, personnellement, j'aurais tendance à dire que dans une prise en charge de ce type de malades dans un contexte hospitalier (le problème étant bien sûr tout autre dans les situations de prise en charge des malades de la lèpre, "sur le terrain", dans les pays faiblement médicalisés) c'est-à-dire avec des moyens diagnostiques et thérapeutiques de complications gastro-duodénales éventuelles, la corticothérapie associée au traitement médical type Mopral, comme vous l'avez fait, avec une surveillance médicale rigoureuse, devrait pouvoir ne pas être arrêtée, étant donné le risque majeur des complications de ces névrites réactionnelles. Mais j'ai préfèré demander l'avis d'internistes et de gastro entérologues. Ceux ci me demandent le diagnostic étiologique de ces épigastralgies, suite à la consultation que cette malade a eue dans le service de gastro de l'hopital (gastrite banale, ulcère, pancréatite, vésicule ?... etc .... sans oublier l'anguilulose maligne).

Maintenant, en ce qui concerne l'utilisation de thérapeutiques immuno-suppressives auxquelles vous faites allusion, certaines ont été essayées mais dans des cas isolés et il n'existe pas, à ma connaissance, d'essais contrôlés sur des échantillons de malades suffisamment représentatifs. Au dernier Congrès International de la Lèpre qui s'est tenu début août dernier à Salvador au Brésil, des communications ont été présentées sur l'utilisation de la ciclosporine et de l'azathioprine. Mais il est évident que vu les risques iatrogènes, la nécessité d'une surveillance stricte et le coût de tels traitement, on ne peut les envisager que dans des contextes hospitaliers de pays développés et qu'il est bien sur absolument inimaginable de les prescrire dans la très grande majorité des pays d'endémie.
Certains auteurs ont même proposé, à titre de recherche, d'essayer d'autres traitements habituellement utilisés dans les cas de greffes d'organes tels que :Basiliximad, Daclizumab, Mycophénolate, Sirolimus, Tacrolimus !

Réponse de G de Carsalade

A Mayotte où les soins sont possibles dans beaucoup de cas avec une panoplie médicamenteuse proche de la métropole, il faut préciser qu'à l'hopital il n'y a pas de service de gastro mais uniquement pour toute l'île (et les autres ?) un service de médecine polyvalente avec 25 lits plein à 130 % complétement engorgé. N'oubliez pas que toutes les Comores (700 0000 habitants) y affluent, car chez eux il n'y a plus rien. Les soins sont ce qu'il peuvent être. Il n'y avait pas de possibilité de fibroscopie digestive de juillet 2002 jusqu'à début novembre. Dans ce contexte, cette patiente n'a pas eu de fibroscopie car il fallait faire vite et je l'ai donc traitée à l'aveugle. Par ailleurs, elle avait reçu de l'ivermectine à la dose à 200 microgramme / kg, en une seule prise, avant sa corticothérapie, pour éviter une anguillulose maligne (nous déparasitons tous nos patients à risque par ivermectine car le mintezol n'est plus disponible).