La lutte contre la lèpre en 2003
Détection précoce - Qualité du traitement - Suivi post-PCT
Interview du Pr Baohong Ji (*)
En 2003, l'important n'est pas de discuter d'une imaginaire élimination de la lèpre mais de maintenir, d'organiser ou de réorganiser la lutte contre la lèpre dans les pays d'endémie, afin d'arriver à un contrôle efficace de l'endémie lépreuse, c'est-à-dire à faire baisser réellement et non artificiellement l'incidence de la lèpre, en d'autres termes son taux de détection, comme pour toutes les autres maladies. Pour y parvenir, de nombreux éléments sont à prendre en considération du point de vue médical, opérationnel, financier, sociologique, politique, etc.
Trois éléments sont, entre autres, primordiaux pour mener à bien la lutte contre la lèpre. Ce sont :
- la détection qui doit être précoce pour que la PCT puisse ainsi prévenir ou limiter au maximum les complications neurologiques et interrompre le plus vite possible la chaîne de transmission du bacille dans la population
- la PCT qui doit être de qualité, tant au niveau de sa prescription que des modalités de sa mise en œuvre et sa durée
- le suivi post-thérapeutique.
Ces 3 éléments ne font évidemment pas l'unanimité parmi les différents partenaires de la lutte contre la lèpre. Pendant l'année 2002, des opinions divergentes ont été exprimées par les représentants de l'OMS, d'une part, et, d'autre part, par les membres de l'ILEP et de nombreux experts. Ceux-ci ont clairement exprimé leur position au Forum Technique organisé par l'ILA en février 2002 dont nous avons rendu compte dans le numéro spécial du Bulletin de l'ALLF de juillet 2002.
Sur les 3 éléments : détection précoce, qualité de la PCT et suivi post-thérapeutique, nous avons demandé au Pr Baohong Ji, dont on connaît la compétence en matière de chimiothérapie de la lèpre et d'une manière plus générale de lutte contre la lèpre de nous donner son point de vue.
1) Détection précoce
- Pierre Bobin : Dans les pays d'endémie où les principaux éléments de la lutte contre la lèpre sont maintenant intégrés dans les systèmes de santé nationaux, que pensez vous de la qualité du diagnostic de la lèpre ?
- Pr Baohong Ji : L'intégration de la lutte contre la lèpre dans les systèmes de santé est évidemment une bonne chose et un moyen de garantir la durabilité de la lutte contre la lèpre, en particulier quand la lèpre ne sera plus, après 2005, une priorité car considérée comme ayant été " éliminée " ! Mais l'intégration doit se préparer et se faire étape par étape. Malheureusement, dans de nombreux pays d'endémie, les programmes " verticaux " ont été démantelés, avant de s'assurer que les services de santé étaient prêts à assurer les activités essentielles de la lutte contre la lèpre. Il en résulte de sérieux problèmes de qualité du diagnostic et du traitement.
- P B : Concernant la détection, pouvez-vous nous préciser les problèmes qui vous semblent les plus importants ?
- B J : J'en vois trois essentiellement : l'insuffisance de formation des personnels de santé, une simplification à l'extrême des critères de diagnostic et l'arrêt des examens bacilloscopiques.
- P B : Concernant la formation ?
- B J : Les agents de santé des différentes structures de santé sont polyvalents mais ils n'ont pas, dans la grande majorité des cas, les connaissances minimales requises pour diagnostiquer la lèpre, en particulier les formes de début avec des signes discrets.
- P B : Et pourtant, avec les nouvelles recommandations de l'OMS, les critères de diagnostic ont été très simplifiés.
- B J : Justement cette simplification à l'extrême fait baisser considérablement la sensibilité du diagnostic, puisque maintenant on ne tient compte que d'un seul critère : la lésion cutanée anesthésique. Les autres signes cardinaux tels que l'hypertrophie des nerfs et la positivité de la bacilloscopie dans les formes MB étant abandonnés, on peut craindre qu'au moins 30% des cas de lèpre, en particulier les formes multibacillaires ne soient pas détectées précocément.
- P B : Quant au 3ème élément : l' examen bacilloscopique, on sait que l'OMS a recommandé sa suppression, étant donné son absence de fiabilité, les difficultés opérationnelles de sa réalisation et les risques éventuels de transmission du VIH.
- B J : Oui, la bacilloscopie est difficile à réaliser partout sur le terrain. Mais elle doit être maintenue dans les centres de référence, sinon, dans quelques années, il n'y aura plus dans les pays d'endémie un seul bacilloscopiste de la lèpre. Or son rôle reste toujours important dans le diagnostic des formes MB dont les lésions ne sont pas formellement anesthésiques. Une étude faite à ALERT a bien montré que ¾ des patients lépreux dont les lésions n'étaient pas anesthésiques avaient une bacilloscopie positive. Ces patients, contagieux, n'auraient donc pas été détectés par la méthode du critère clinique simplifié.
- P B : Mais comment peut-on résoudre ce problème ?
- B J : Si on a la volonté de le résoudre, cela est possible. Pour la qualité des examens, il faut une meilleure formation, un suivi et une évaluation régulière des personnels ainsi qu'un approvisionnement en matériel. Le pivot du diagnostic de la tuberculose pour l'OMS est bien l'examen microscopique des crachats. Alors pourquoi ne serait-il pas possible de faire un examen bactériologique des frottis cutanés dans la lèpre ?
2) Qualité du traitement par la PCT
- P B : La PCT de 6 mois pour les PB et de 24 mois pour les MB a fait la preuve de son efficacité puisque l'OMS évalue à moins d'1% le taux de rechute. Mais, bien sûr, un traitement de 2 ans c'est très long et souvent difficile à assurer dans de nombreuses régions. L'OMS, depuis 3 ans, recommande une PCT pour les MB de 12 mois seulement. Qu'en pensez vous ?
- B J : Le raccourcissement à 12 mois du traitement des MB serait un grand progrès pour les malades et pour les programmes de lutte contre la lèpre, si on avait la preuve que le taux des rechutes après 12 mois de PCT n'était pas supérieur à celui observé après 24 mois de PCT. Mais on ne dispose, à ce jour, d'aucun suivi sérieux de ces malades pendant au moins 5 ans pour évaluer le pourcentage des rechutes après l'arrêt du traitement, seul moyen d'apprécier l'efficacité du traitement.
- P B : Mais l'OMS envisage la possibilité de raccourcir encore le traitement des MB à 6 mois et se propose d'expérimenter une nouvelle stratégie : un traitement identique de 6 mois pour les PB et les MB. Qu'en pensez vous ?
- B J : Je pense que cela s'appelle " prendre ses désirs pour des réalités ". Bien sûr, ce serait idéal d'avoir un traitement uniforme pour toutes les formes de lèpre. Mais, comme je viens de vous le dire, on ne dispose d'aucune preuve que le traitement des MB pendant 12 mois seulement ne s'accompagne pas d'un taux élevé de rechutes. Alors, décider sans aucune base scientifique qu'il est justifié d'essayer de traiter toutes les catégories de malades par 6 mois de PCT ne me parait pas justifié. Cela revient à sur-traiter les PB et à sous-traiter les MB. Ce n'est pas raisonnable.
- P B : Quels sont les arguments concernant le risque redouté de traitement insuffisant des MB ?
- B J : Il est imprudent d'envisager un traitement de 6 mois pour les MB, alors qu'il existe parmi eux un sous-groupe de malades à haut risque de rechutes. Ce sont ceux qui ont un indice bactériologique (IB) initial supérieur à 4 + et chez lesquels le pourcentage des rechutes après 24 mois de PCT est de 4 à 7% malade-année, comme l'ont montré les travaux faits à l'Institut Marchoux, à Bamako, au Mali et à l'Institut JALMA à Agra, en Inde. Alors, avec 6 mois seulement de PCT, quel sera le pourcentage de rechute chez ces malades ?
- P B : Mais ce traitement n'est pas encore recommandé dans les programmes nationaux. L'OMS veut l'expérimenter dans un essai multicentrique sur le terrain portant sur 5 000 malades. Que pensez vous du protocole de recherche préparé par l'OMS de PCT uniforme pour tous les malades, PB et MB confondus ?
- B J : Je ferai les remarques suivantes :
1) Dans le protocole qui prévoit le recrutement de 5 000 malades, pourquoi en plus des 2 500 MB inclure un autre groupe de 2 500 PB ? On connaît déjà l'efficacité de la PCT standard de 6 mois chez des millions de PB traités depuis 20 ans. Il n'y a donc aucune raison d'inclure des PB pour mesurer chez eux un taux de rechute que l'on connaît déjà.
2) Pour les MB, il n'y a pas de groupe témoin avec une PCT de 12 et de 24 mois. Il sera donc impossible de juger de l'efficacité de la PCT de 6 mois et de faire des recommandations.
3) La définition de lèpre MB (plus de 5 lésions) est trop vague, car purement clinique comme celle recommandée en routine sur le terrain. Parmi les MB ainsi recrutés, il y aura des malades qui sont bactériologiquement PB. Puisque c'est un projet de recherche, les groupes devraient être aussi homogènes que possible et donc on devrait exiger un examen des frottis cutanés pour n'inclure dans le groupe des MB que des cas bactériologiquement positifs.
4) La définition de rechute, elle aussi, est trop vague car elle est essentiellement clinique : une ou plusieurs nouvelles lésions évidentes de lèpre. On imagine les difficultés qu'auront les agents de santé à identifier ces nouvelles lésions ou à ne pas les confondre avec une réaction lépreuse. Sans examen bactériologique, la sensibilité et la spécificité du diagnostic de rechute seront probablement très faibles.
5) La période de suivi de 5 ans est trop courte. Les rechutes peuvent apparaître après 5 ans.
6) Le taux de rechute cumulé maximum prédéfini de 5 % au bout de 5 ans est contestable, car il est beaucoup plus élevé que le taux de rechute MB ou PB après PCT standard qui n'est que de 1% au bout de 9 ans.
7) Les taux de rechutes des PB et MB devraient être calculés séparément pour apprécier réellement le taux de rechutes des MB qui sans cela risque d'être masqué par l'absence de rechute chez les PB.
- P B : La qualité du traitement est aussi fonction de l'assiduité des malades à la PCT. Que pensez vous de la façon dont est parfois géré le problème des malades dits " défaillants " ?
- B J : Un malade défaillant est celui qui n'a pas suivi sa PCT pendant 12 mois consécutifs. Le défaillant non retrouvé est rayé des registres lors de l'actualisation annuelle. Rayer des registres les défaillants (dont le pourcentage peut atteindre 40% dans certains programmes) est devenu un moyen administratif de réduction artificielle du taux de prévalence de la lèpre. Il faut que des efforts soient faits pour rechercher ces absents qui sont, en fait, toujours des " cas de lèpre " tant qu'ils n'ont pas fini leur PCT et restent donc ainsi une source potentielle de contamination. Quand ils reviennent au centre de santé, ils doivent refaire une nouvelle cure complète même s'ils ne présentent pas de lésions " actives " contrairement à ce qui est habituellement recommandé. Cette cure doit être pour les PB de 6 plaquettes de PCT/PB prises en 9 mois maximum et pour les MB de 12 plaquettes de PCT/MB prises en 18 mois maximum.
- P B : Un des éléments essentiels de la PCT pour assurer le traitement adéquat du malade est la supervision de la prise mensuelle. Celle-ci n'étant pas toujours réalisable dans certaines régions d'accès difficile ou à infrastructures de santé limitées, l'OMS a recommandé la " PCT accompagnée " (PCTA). Que pensez-vous de cette nouvelle stratégie ?
- B J : La stratégie de PCTA consiste, comme vous le savez, à donner le jour du diagnostic l'ensemble des plaquettes de PCT pour 6 ou 12 mois au malade qui sera ensuite " accompagné " dans son traitement par une personne de son entourage identifiée comme étant apte à remplir ce rôle. Cette stratégie est mal définie et son efficacité n'est pas documentée. On ne dispose en effet d'aucune information concernant l'adhésion des malades à la PCT accompagnée. Je n'y vois qu'un moyen administratif de plus de réduction artificielle du taux de prévalence de la lèpre car les malades auxquels est prescrite la soi-disant PCT " accompagnée ", qui n'est rien d'autre que de la PCT non supervisée, sont également rayés des registres.. Quelle preuve a-t-on que le choix de l'accompagnant, un membre de la communauté, est vraiment pertinent ? Comment aide-t-il le malade ? Supervise-t-il vraiment la prise mensuelle ? Comment est-il sélectionné, informé, formé, supervisé?. Malgré toutes ces questions sans réponse, la facilité administrative l'a emporté une fois de plus sur la rigueur scientifique et la qualité des soins. Dans un grand nombre de programmes nationaux, la totalité des plaquettes PCT sont remises, au moment du diagnostic, à tous les malades, même à ceux qui habitent près des centres de santé; l'accompagnant, soit n'existe pas, soit n'a pas été formé et n'est pas supervisé. Dans ces conditions, comment peut-on espérer la prise des médicaments par le malade, comment même peut-on imaginer qu'ils seront pris par les malades? Avant l'ère de la PCT, des tests urinaires de détection de la dapsone avaient montré que seulement 50% des malades prenaient ce médicament. Pourquoi en serait-il autrement avec la PCTA? Celle-ci fait, en plus, courir un risque supplémentaire de résistance à la rifampicine si les antibiotiques associés, dapsone et clofazimine, ne sont pas pris quotidiennement, car on connait bien le risque de sélection de mutants résistants à la rifampicine lorsque ce médicament est administré en monothérapie.
- P B : Cette vision est plutôt pessimiste. Comment voyez-vous l'avenir de la PCT ?
- B J : On compte beaucoup sur les nouveaux protocoles de PCT à base d'antibiotiques encore plus bactéricides vis à vis de M. leprae que ceux dont on dispose actuellement. L'idéal serait bien sûr de trouver le traitement minute de la lèpre. Il existe déjà pour le traitement des formes PB à lésion unique avec le protocole associant Rifampicine-Ofloxacine-Minocycline (ROM) en prise unique. Ce même schéma de dose unique est actuellement à l'étude en Inde dans les formes PB avec plusieurs lésions. Si ce traitement se révélait aussi efficace que la PCT de 6 mois, ce serait vraiment un progrès spectaculaire pour ne pas dire révolutionnaire !
- P B : Mais pour les malades MB le problème est beaucoup plus difficile.
- B J : Oui, bien sûr, l'idéal est de disposer de protocoles associant plusieurs antibiotiques très actifs contre M.leprae et administrés en prises mensuelles supervisées. On éviterait ainsi l'incertitude des prises quotidiennes non supervisées et les risques de monothérapie par rifampicine. Le schéma ROM a déjà été testé sur le terrain. Plus récemment, d'autres antibiotiques connus comme étant très bactéricides sur M. leprae chez la souris sont en cours d'étude chez l'homme. Je veux parler de l'association Rifapentine-Moxifloxacine-Minocycline (PMM), de loin beaucoup plus bactéricide que ROM .
3) Qualité du suivi thérapeutique
- P B : Etant donné le faible taux de rechutes MB après la PCT de 24 mois, l'OMS avait considéré que le suivi post-PCT était inutile. Mais maintenant que la durée de la PCT des MB n'est plus que de 12 mois, que pensez vous de cette absence de suivi post-thérapeutique ?
- B J : On ne dispose pas d'études ni d'informations sur le pourcentage de rechutes à 5 ans et plus après une PCT / MB de 12 mois. Et c'est d'autant plus regrettable que l'on sait qu'il existe, parmi les MB, comme nous l'avons dit précédemment, des malades à haut risque de rechutes, à savoir ceux qui ont un indice bactériologique (IB) initial supérieur à 4 +.
- P B : L'absence de suivi limite également la détection et la prise en charge des réactions.
- B J : Oui, bien sûr, la relation malade-personnel soignant est très importante et doit être entretenue par des contactes réguliers. Enfin il y a un autre problème qui risque d'être masqué par l'absence de suivi post thérapeutique : c'est la difficulté d'apprécier une éventuelle émergence de résistance à la rifampicine. Actuellement, elle est considérée comme inexistante avec la PCT et, en cas de rechute, le patient reste sensible à une nouvelle cure de PCT. Mais il ne faut pas minimiser les risques que comporteraient des monothérapies à la rifampicine, résultant de la non prise de la dapsone et de la clofazimine. Jusqu'à ces dernières années cette estimation était difficile à faire, étant donné le coût et les difficultés matérielles de l'utilisation à grande échelle de la technique d'inoculation de M. leprae dans le coussinet plantaire de la souris. Mais, actuellement, avec la PCR, il est possible de faire, dans 80% des cas, le diagnostic de résistance à la rifampicine. Cela pose évidemment des problèmes opérationnels, mais c'est le seul moyen d'évaluer l'importance de la résistance à la rifampicine.
- P B : En conclusion, que voudriez-vous dire ?
- B J : Je voudrais dire que les stratégies actuellement recommandées dans les programmes nationaux intégrés n'ont pas été conçues en fonction de critères de certitude ou de principes reposant sur des preuves. On simplifie à l'extrême : on supprime la bacilloscopie, la supervision des prises mensuelles et le suivi post-thérapeutique. On considère, avant tout, le court terme pour obtenir rapidement et souvent artificiellement la chute du taux de prévalence, sans se préoccuper de la qualité du diagnostic et du traitement, du risque de rechutes avec des PCT de courte durée et enfin du risque d'apparition de résistance à la rifampicine.
Il faudrait mettre rapidement en application les recommandations faites par des experts indépendants, lors du Forum Technique de l'ILA, en février 2002. Ces recommandations ont été publiées dans le Bulletin de l'ALLF en juillet 2002 et ont été approuvées, lors du dernier congrès international de la Lèpre à Salvador au Brésil en août 2002.
Comme je le disais dans un article récent : " Leprosy elimination : beware of building monument on sand ".
(*) ancien Secrétaire de THELEP (OMS)
Pr de Microbiologie Faculté de Médecine Pitié Salpétrière